Ceratoconjuntivite seca em cães
Jade Caproni Corrêa
Residente em clínica médica de animais de companhia (UFMG)
Fisiologia:
O filme lacrimal pré-corneano é o primeiro meio refrativo do olho e é essencial para a manutenção da superfície ocular saudável. É formado por diferentes componentes, que para fins de estudo são subdivididos em três camadas, sendo elas a lipídica, aquosa e mucóide. Na prática existe uma interposição entre os componentes, não havendo, de fato uma delimitação clara entre as camadas. Alguns autores também consideram a existência de uma quarta camada formada pelos glicocálices que se estendem do epitélio ocular.
As glândulas de meibômio, também chamadas de glândulas tarsais, são glândulas sebáceas modificadas dispostas linearmente dentro de um denso tecido conjuntivo denominado placa tarsal, que por sua vez se localiza anterior a junção muco cutânea da margem palpebral. Elas liberam um conteúdo oleoso que compõe a camada mais externa da lágrima e promove estabilização do filme lacrimal, pois retarda a evaporação da porção aquosa. Além da liberação do conteúdo das glândulas tarsais pela compressão mecânica no ato de piscar, existem mecanismos de regulação neuro-hormonais ainda não compreendidos.
As glândulas lacrimais principais e a glândula da terceira pálpebra produzem o componente aquoso do filme lacrimal muito conhecido por ser o maior responsável pela lubrificação corneana. A contribuição destas glândulas na produção de lágrima em cães varia de indivíduo para indivíduo e em caso de retirada há aumento compensatório da produção por outra, no entanto, mesmo com este aumento a produção lacrimal fica intensamente prejudicada.
Devido a córnea ser um tecido avascular a nutrição, trocas gasosas e demais necessidades metabólicas de sua porção anterior dependem da camada aquosa. Esta camada é composta de 98,2% água e 1,8% sólidos, contendo glicose, eletrólitos, oxigênio, surfactante, glicoproteínas, fatores de crescimento, interleucinas, entre outros. Além disso, a porção aquosa tem papel importante na defesa ocular visto que possui globulinas,lactoferrina, lisozimas, proteinases e inibidores das proteinases, entre outros. Por fim, outro papel importante a ser destacado é que é por meio da porção aquosa que é feito a remoção de metabólitos da córnea anterior como o dióxido de carbono e ácido lático.A secreção das glândulas lacrimais é mediada pelos agonistas colinérgicos nos nervos parassimpáticos e pela norepinefrina pelos nervos simpáticos.
A camada mucosa do filme lacrimal é secretada pelas células caliciformes presentes na conjuntiva bulbar sendo composta principalmente de mucina. Possui como funções principais ancorar a porção aquosa da lágrima ao epitélio corneano diminuindo a tensão superficial visto que este é lipofílico, inibir a aderência de bactérias, prevenir o ressecamento, além de atuar como surfactante.
Fisiopatologia da CCS quantitativa:
A ceratoconjuntivite seca (CCS) pode ser dividida como quantitativa, quando há deficiência da porção aquosa, ou como qualitativa, quando há deficiência da porção lipídica e/ou mucosa. A CCS quantitativa é uma doença ocular extremamente comum no cão, atingindo cerca de 1% dos pacientes apresentados nos consultórios dos Estados Unidos e resulta no ressecamento e inflamação da conjuntiva e córnea devido à hipertonicidade e desidratação resultante na concentração dos solutos causados pela evaporação da água. Esta inflamação, responsável por nomear a doença de ceratoconjuntivite, causa metaplasia escamosa e/ou necrose das células epiteliais da córnea, o que leva a um ciclo que se auto perpetua, pois quanto mais necrose e metaplasia, mais inflamação. Além disso, quando ocorre metaplasia das células epiteliais, elas diminuem a expressão de glicoproteínas de superfície, o que dificulta a aderência da mucina e aumenta a desestabilização do filme lacrimal, sendo comum deficiência da porção aquosa acompanhada por deficiência na porção mucosa.
Como o filme lacrimal é o responsável pelo aporte de oxigênio e glicose para a córnea anterior, quando há deficiência desse filme, ocorre hipóxia do epitélio e do estroma subepitelial corneano. Da mesma forma, a remoção de metabólitos tóxicos, como o ácido lático, também fica prejudicada. Ademais, a ausência de lubrificação adequada provoca irritação da superfície ocular devido à fricção com as pálpebras. É de suma importância ressaltar que pacientes que possuem deficiências lacrimais são mais sujeitos às infecções oculares, visto que a córnea doente possui fatores antimicrobianos em menores quantidades e as lesões no olho com CCS facilitam a adesão de microrganismos.
Existem diversas etiologias de CCS quantitativa, também chamada de olho seco. Dentre elas podemos citar:
Anormalidades morfológicas das pálpebras e/ou globo ocular: lagoftalmia, buftalmia, paresia/paralisia palpebral, deformidades palpebrais, tais como coloboma ou deformidade da terceira pálpebra;
Causas infecciosas: Adenite causada pela cinomose, blefaroconjuntivite ou outras infecções de superfície ocular;
Idade: Há mudanças quanto à produção lacrimal ao longo da vida. Os filhotes só atingem níveis normais de produção de lágrima entre 9 e 10 semanas de idade, enquanto os animais idosos diminuem a produção à medida que envelhecem;
A deficiência de andrógenos resulta na degeneração do tecido lacrimal com consequente CCS;
Hipoplasia acinar congênita relacionada às raças miniaturas;
Alterações na glândula da terceira pálpebra: a remoção desta glândula é uma causa importante de CCS iatrogênica, além disso, o prolapso da glândula da terceira pálpebra, também chamado de “Cherry eye”, leva ao olho seco;
Doenças orbitárias: doenças traumáticas ou inflamatórias;
Lesões nervosas: perda da inervação parassimpática da glândula lacrimal (nervo facial) e sensorial da superfície ocular (nervo trigêmeo);
Toxicidade por fármacos:
Sulfonamidas sistêmicas (sulfadiazina, sulfalazina, sulfametoxazol com trimetropim): De mecanismos não completamente elucidados, mas provavelmente imuno mediado por células T. Se administrado por um curto período, os efeitos adversos são transitórios e a função retorna com a suspensão do medicamento, mas o uso prolongado pode causar CCS irreversível por atrofia e fibrose das estruturas secretórias. O risco de desenvolvimento de CCS em cães com menos de 12 kg que usam sulfa com trimetropim é considerado muito elevado.
Atropina: pode causar CCS em cães;
Agentes anestésicos e pré-anestésicos: diversos agentes dessa classe reduzem a produção lacrimal de forma que ocorre a diminuição da produção lacrimal por, pelo menos, 24 horas após o evento anestésico. Procedimentos com mais de 2 horas de duração têm efeitos nocivos muito maiores e mais prolongados do que as anestesias com menos de 2 horas. A administração de anticolinégicos durante o procedimento também diminui ainda mais a produção lacrimal.
Doença metabólica sistêmica: hipotireoidismo, diabetes mellitus e hiperadrenocorticismo.
Predisposição racial:
Raças de maior risco: West Highland White Terrier, Buldogue Inglês e Pug.
Imunomediada: A doença idiopática é a causa mais comum de CCS em cães, no qual há infiltrado linfocítico-plasmocitário associado à atrofia acinar.
Sinais clínicos da CCS quantitativa:
Os sinais clínicos identificados em pacientes com olho seco variam de acordo com a forma de evolução clínica, que pode ser desde aguda até crônica, sendo esta segunda a mais comum. A forma aguda é grave, pois nela o animal apresenta sinais de dor ocular associados com ulceração corneal, que pode evoluir para malácia provocando úlcera em melting, descemetocele e perfuração ocular com prolapso de íris. Já a forma crônica demora semanas para se instalar e inicialmente o olho se torna vermelho e inflamado com uma secreção mucoide ou purulenta intermitente. Posteriormente, na manifestação crônica, os olhos se tornam opacos e sem brilho, a conjuntiva torna-se intensamente hiperêmica e o animal permanece com secreção ocular mucopurulenta abundante e persistente. Também apresenta sinais de dor ocular, tais como blefarospasmo e tentativa de coçar os olhos, podendo, inclusive, feri-los. Com o dano crônico gerado pela CCS, o epitélio corneano se torna queratinizado e hiperplásico, pode ocorrer vascularização do estroma anterior da córnea, assim como invasão por células linfoplasmocitárias, ceratite pigmentar e ulceração secundária.
Diagnóstico da CCS quantitativa:
O diagnóstico é baseado nos achados do exame físico, anamnese, uso de corantes vitais como o rosa bengala, teste do fenol vermelho e, principalmente, pelo teste de Schirmer, que é o padrão ouro. O corante rosa bengala cora células desvitalizadas, comuns de existirem na superfície de um paciente com CCS e que não são visíveis sem auxílio.
Existem duas variações do teste de Schirmer chamado de Schirmer I, no qual não se usa anestesia tópica e, portanto, é medida tanto a produção basal quanto a produção reflexa de lágrima, e o teste de Schirmer II, no qual se usa anestesia tópica e, portanto, se mede apenas a produção basal de lágrimas. Na prática clínica, o teste mais usado é o Schirmer I, que deve ser feito antes de limpar os olhos ou fazer outras manipulações. Para sua realização, coloca-se a fita própria para este teste no fundo de saco conjuntival em dois terços do canto medial, permanecendo no local por 1 minuto, depois de passado este tempo a leitura deve ser realizada imediatamente. Os valores de referência do Schirmer I são de 15 a 25 mm/min (normal), entre 11 e 14 mm/min (limítrofe - indica doença em estádio inicial ou subclínica), entre 6 e10 mm/min (CCS leve a moderada) e abaixo de 5 mm/min (doença grave). No caso de pacientes com leituras baixas neste teste, mas sem sinais clínicos, é importante a repetição do teste já que pode se tratar de uma CCS transitória, podendo inclusive ser causada pelo estresse momentâneo ou de pacientes subclínicos ainda em evolução. É importante ressaltar que ambas as variações deste teste medem apenas a produção da porção aquosa da lágrima, estando com resultado normal na deficiência dos demais componentes.
Apesar de a maioria dos casos de CCS em cães ser devido à doença imunomediada, outras causas devem ser investigadas e o diagnóstico de doença autoimune deve ser feito por exclusão. Desta forma, ao se atender um animal com indícios de olho seco, doenças sistêmicas, tais como hiperadrenocorticismo, hipotireoidismo e diabetes mellitus devem ser investigadas. Além disso, deve ser avaliada a integridade anatômica e funcional dos anexos oculares, como as pálpebras e inervação, sendo necessária a realização de testes neurológicos.
Fisiopatologia da CCS qualitativa:
O diagnóstico de CCS qualitativa deve ser considerado quando doenças de superfície ocular foram excluídas (infecção, irritação, paciente não pisca efetivamente, fricção) e o teste de Schirmer indicar produção adequada da porção aquosa da lágrima. Diversas causas podem estar envolvidas no aparecimento da CCS quantitativa (fundamentalmente deficiência de mucina ou lipídeos), dentre elas:
Distúrbios nas glândulas tarsais (ou de meibômio): a inflamação destas glândulas chamada de meiobomite leva à produção de lipídeos anormais que não recobrem adequadamente o filme pré-lacrimal e permitem que a porção aquosa evapore precocemente. Sendo assim, os efeitos nocivos são ocasionados pela falta secundária da porção aquosa, pela irritação provocada pela toxicidade dos lipídeos anormais produzidos pela glândula inflamada e pela irritação causada pela fricção das margens palpebrais;
Blefarite marginal e blefaroconjuntivite: a inflamação da junção muco-cutânea acaba por envolver as glândulas tarsais e é comumente causada por infecções bacterianas supurativas (Sthapylococcus sp.). Ocorre inchaço das pálpebras, acúmulo de secreção lipídica anormal e exsudato. Cândida e malassezia também podem causar este problema;
Seborreia generalizada: cães que possuem problemas dermatológicos generalizados envolvendo os lipídeos corporais podem também ter lipídeos meibomianos anormais;
Doenças autoimunes sistêmicas: lúpus eritematoso, pênfigo foliáceo, entre outras, afetam as junções muco-cutâneas, onde estão as glândulas tarsais. Estes pacientes podem ter um aumento compensatório da produção da porção aquosa da lágrima e por isso não apresentarem sintomas de CCS ou terem sintomas discretos;
Agenesia palpebral/coloboma palpebral: condição congênita incomum em que as glândulas de meibômio não se desenvolvem adequadamente. Este problema é mais comum em gatos do que em cães e os sinais clínicos são epífora, conjuntivite e ceratite superficial;
Conjuntivite crônica: pode reduzir ou eliminar células caliciformes devido aos infiltrados inflamatórios, o que leva à deficiência de mucina. A causa pode ser infecciosa ou autoimune;
Cicatrização severa após doença conjuntival ulcerativa: leva à perda de células caliciformes;
Deficiência de vitamina A: causa metaplasia escamosa da conjuntiva com queratinização anormal do epitélio secretor e perda das células caliciformes, consequentemente, com menor produção de mucina.
Sinais clínicos da CCS qualitativa:
Cães com meibomite aguda apresentam margens palpebrais espessadas, uma vez que as glândulas acometidas podem estar obstruídas ou descoloridas. Já a meibomite crônica, geralmente resulta na ruptura das glândulas com vazamento da secreção para tecidos periacinares, e consequente formação de calázios e granulomas que causam irritação pela fricção. Em alguns casos, os animais também podem apresentar ceratite superficial, com edema de córnea localizado e áreas multifocais de retenção de fluoresceína e infiltrados vasculares perilimbais. Animais com deficiência de mucina apresentam córnea com aparência ressecada e sem brilho, ceratoconjuntivite crônica, úlcera de córnea e mensurações normais no teste de Schirmer. Em determinados casos, a conjuntiva pode estar espessada e inelástica.
Diagnóstico da CCS qualitativa:
Para o diagnóstico de anormalidades qualitativas é necessário ter uma fonte de luz e uma lente de aumento de qualidade, como o biomicroscópio com lâmpada de fenda para avaliação adequada da margem palpebral. O lipídio normal das glândulas tarsais é claro e fluido, semelhante ao óleo de soja, já a secreção anormal é espessada e opaca, com consistência de “cream cheese”.
O diagnóstico clínico da deficiência de mucina se dá pelo teste do tempo de ruptura do filme lacrimal (TRFL) ou pela biópsia conjuntival. Para fazer o TRFL instila-se uma gota de fluoresceína no olho do animal e o mantém aberto, avaliando o tempo de demora para aparecer a primeira área seca no meio do corante, que irá impregnar no olho. A observação deve ser feita com o auxílio de uma luz azul cobalto e em um cão normal demora 20 segundos ou mais para aparecer a área de secura. Em cães com deficiência de mucina, geralmente este ponto seco aparece com menos de 5 segundos.
Tratamento:
O tratamento da CCS geralmente é constituído de estimulação lacrimal, reposição do filme lacrimal, agentes antimicrobianos (tópicos e/ou sistêmicos), mucinolíticos e anti-inflamatórios.
Os lacrimoestimulantes estimulam a produção lacrimal e podem ser divididos em colinérgicos e imunomoduladores. O medicamento colinérgico é a pilocarpina, que deve ser usada como estimulante em animais que tem olho seco resultante de denervação parassimpática das glândulas lacrimais e que ainda tem tecido glandular remanescente. Existem dois imunomoduladores que podem ser utilizados para o tratamento da CCS em cães: ciclosporina A e tacrolimus, ambos são inibidores da ativação de células T helper. Em cães normais os linfócitos T supressores predominam, mas em animais com CCS ocorre uma inversão dessa proporção, com predomínio de linfócitos T helper. Desta forma, estes medicamentos que atuam inibindo os linfócitos T helper restauram o equilíbrio ocular e permitem o incremento na produção lacrimal. O tacrolimus é comumente prescrito para cães que não respondem a ciclosporina e possuem bons resultados. Ambos produtos devem ser utilizados de forma contínua no paciente que possui CCS imunomediada, que corresponde a maioria dos casos de CCS em cães. A medicação é de uso contínuo e são necessárias várias semanas antes de ser observado o resultado com incremento na produção lacrimal o que deve ser avisado ao tutor. Apenas 50% dos cães que produzem menos de 2 mm/min no teste de Schirmer responderão a ciclosporina e 80% dos cães que produzem mais de 2 mm/min irão responder ao tratamento com este agente.
Os lacrimomiméticos são substitutos da lágrima e são de suma importância no tratamento da CCS. Apesar de ser desejável a aplicação mais frequente, a cada 1 a 2 horas, sabe-se que é impraticável pelo tutor, e por isso inicialmente devem ser aplicados de 4 a 6 vezes por dia. Existem diversos produtos no mercado com diferentes composições e deve ser escolhido aquele que melhor se adequa às deficiências lacrimais de determinado paciente, sendo estes:
Metilcelulose: Os derivados da celulose não são irritantes para os olhos, não aumentando o tempo de recuperação da córnea;
Álcool polivilínico: produto sintético, menos viscoso que a metilcelulose, mas ainda possui boa adesão à córnea. Existem alguns produtos com este composto que são hipotônicos para corrigir a hipertonicidade lacrimal em pacientes com CCS;
Dextrana e povidona: são lubrificantes mais viscosos, tendo a habilidade de permanecer mais tempo na superfície ocular. Além disso, eles possuem propriedades mucinomiméticas, sendo bons para substituir a mucina em pacientes deficientes. Soluções que misturam celulose com estes polímeros foram desenvolvidas para pacientes que têm deficiência tanto na porção aquosa quanto na mucina;
Hialuronato de sódio, sulfato de condroitina e metilcelulose 1-2%: são substâncias viscoelásticas com propriedades mucinomiméticas, sendo indicadas para pacientes com deficiência na porção aquosa e de mucina lacrimal:
Hialuronato de sódio: glicosaminoglicano de alto peso molecular com excelentes propriedades lubrificantes e viscoelásticas (elasticidade, viscosidade e pseudoplasticidade). Além disso, funciona como um protetor na superfície ocular, sendo indicado para pacientes com desconforto ocular;
Sulfato de condroitina: menos viscoso que o hialuronato;
Metilcelulose 1-2%: mais viscoso do que a concentração normal de 0,5%, pode servir como uma alternativa mais barata que o hialuronato e a condroitina.
Lanolina, vaselina e óleo mineral: utilizados quando há deficiência da porção lipídica. Além disso, as pomadas oftálmicas podem ser utilizadas também em pacientes com baixa habilidade de piscar.
Conservantes como cloreto de benzalcônico, clorobutanol e metilpartimerosal são muito utilizados nos substitutos da lágrima para manterem as soluções estáveis. No entanto, estes produtos contendo conservantes possuem certa toxicidade ao epitélio corneano e, portanto, caso um lacrimomimético contendo conservantes for recomendado não deve ser utilizado mais do que 6 vezes por dia.
Antibióticos tópicos de amplo espectro devem ser usados em pacientes com CCS devido à contaminação bacteriana secundária. Normalmente o uso se faz a cada 6 horas (QID) e caso a secreção permaneça com o tratamento, deve ser feito cultura e antibiograma. A limpeza dos olhos com solução fisiológica para retirar o excesso de secreção mucopurulenta acumulada deve ser indicada, pois essas descargas oculares possuem enzimas degradativas que contribuem para a inflamação ocular e formação de úlceras. Como auxiliar na remoção do excesso de debris celulares, pode ser utilizado a acetilcisteína tópica a 5-10%, de duas a quatro vezes por dia, devido à suas propriedades anticolegenases.
Deve ser receitado, também, o uso de anti-inflamatórios aos pacientes com CCS. Quando não há ulceração corneal pode ser feito o uso de corticoides tópicos, que têm o benefício de reduzir as cicatrizes corneais associadas a ceratite crônica. A ciclosporina também funciona como um anti-inflamatório de uso seguro em caso de úlcera de córnea, além de não alterar a microbiota ocular. Assim como o tacrolimus, os anti-inflamatórios possuem o benefício de reduzir a vascularização corneada secundária à ceratite crônica de qualquer origem.
REFERÊNCIAS
ACVO GENETICS COMMITTEE et al. The Blue Book. Ocular disorderspresumedtobeinherited in purebred dogs.
CUNHA, Olicies. Manual de Oftalmologia Veterinária. Palotina: UFPR, 2008.
GELATT, Kirk N. et al. (Ed.). Veterinaryophthalmology. John Wiley& Sons, 2021.
VIANA, Fernando A. Bretas.Manual de Oftalmologia Veterinária. Belo Horizonte: UFMG, 2002.